AMOXICILLINE-ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB 1 g-125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose (rapport amoxicilline-acide clavulanique: 8-1), sachets-dose boîte de 12

Dernière révision : 02/10/2023

Taux de TVA : 2.1%

Prix de vente : 5,89 €

Taux remboursement SS : 65%

Base remboursement SS : 5,89 €

Laboratoire exploitant : ARROW GENERIQUES

Source :

Indications thérapeutiques

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l'adulte et l'enfant (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :

sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée) ;
otite moyenne aiguë ;
exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façon appropriée) ;
pneumonie aiguë communautaire ;
cystite ;
pyélonéphrite ;
infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite ;
infection des os et des articulations, en particulier ostéomyélite.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère (par exemple, anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par exemple, une céphalosporine, un carbapénème ou un monobactame).

Antécédents d'ictère/atteinte hépatique lié à l'amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique Effets indésirables).

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de débuter un traitement par l'amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres bêta-lactamines (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (dont des réactions anaphylactoïdes et des réactions indésirables cutanées sévères) ont été observées chez des patients traités par pénicillines. Les réactions d'hypersensibilité peuvent également évoluer vers un syndrome de Kounis, une réaction allergique grave pouvant entraîner un infarctus du myocarde (voir rubrique Effets indésirables). La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d'atopie. En cas de réaction allergique, le traitement par amoxicilline/acide clavulanique doit être arrêté et un autre traitement approprié doit être instauré.

Le syndrome d'entérocolite induite par les médicaments (SEIM) a été rapporté principalement chez des enfants recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique Effets indésirables). Le SEIM est une réaction allergique dont le principal symptôme est un vomissement prolongé (1 à 4 heures après la prise du médicament) en l'absence de symptômes allergiques cutanés ou respiratoires. Les autres symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales, des diarrhées, une hypotension ou une leucocytose avec neutrophilie. Des cas sévères ont été rapportés incluant une évolution vers un choc.

En cas d'infection avérée par des organismes sensibles à l'amoxicilline, il conviendra d'envisager de remplacer l'association amoxicilline/acide clavulanique par l'amoxicilline, selon les recommandations officielles.

Cette formulation d'amoxicilline/acide clavulanique n'est pas adaptée lorsqu'il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l'inhibition par l'acide clavulanique. Cette formulation ne doit pas être utilisée pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline.

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique Effets indésirables).

L'association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d'une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l'utilisation d'amoxicilline.

L'utilisation concomitante d'allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques.

L'utilisation prolongée d'AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB peut dans certains cas entraîner un développement excessif d'organismes non sensibles.

La survenue au début du traitement d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique Effets indésirables). Cette réaction nécessite l'arrêt du traitement par AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB, et contre-indique toute future utilisation d'amoxicilline chez le patient.

L'association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d'insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Effets indésirables).

Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l'enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique Effets indésirables).

Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l'administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénales, hépatiques et hématopoïétiques.

De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d'anticoagulation (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

De très rares cas de cristallurie (incluant des lésions rénales aiguës) ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d'une administration parentérale. En cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d'urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubrique Effets indésirables et Surdosage).

Lors d'un traitement par l'amoxicilline, il convient d'utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs.

La présence d'acide clavulanique dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB peut être à l'origine d'une liaison non spécifique des IgG et de l'albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif.

Il a été rapporté une positivité du test d'épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n'étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non-Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d'analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d'autres méthodes diagnostiques.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB contient de l'aspartame et de la maltodextrine

Ce médicament contient 25 mg d'aspartam (E951) par sachet-dose. L'aspartam contient une source de phénylalanine. Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l'accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement. Il n'existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l'utilisation de l'aspartam chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.

Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements.

Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d'amoxicilline/acide clavulanique sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence :

Infections et infestations
Candidose cutanéo-muqueuse	Fréquent
Développement excessif d'organismes non sensibles	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Leucopénie réversible (y compris neutropénie)	Rare
Thrombocytopénie	Rare
Agranulocytose réversible	Fréquence indéterminée
Anémie hémolytique	Fréquence indéterminée
Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick¹	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire¹⁰
Œdème de Quincke	Fréquence indéterminée
Anaphylaxie	Fréquence indéterminée
Maladie sérique	Fréquence indéterminée
Vascularite d'hypersensibilité	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Étourdissements	Peu fréquent
Céphalées	Peu fréquent
Hyperactivité réversible	Fréquence indéterminée
Convulsions²	Fréquence indéterminée
Méningite aseptique	Fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Syndrome de Kounis	Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	Très fréquent
Nausée³	Fréquent
Vomissements	Fréquent
Indigestion	Peu fréquent
Colite associée aux antibiotiques⁴	Fréquence indéterminée
Glossophytie	Fréquence indéterminée
Colorations dentaires¹¹	Fréquence indéterminée
Syndrome d'entérocolite induite par les médicaments	Fréquence indéterminée
Pancréatite aiguë	Fréquence indéterminée
Affections hépatobiliaires
Élévations des taux d'ASAT et/ou d'ALAT⁵	Peu fréquent
Hépatite⁶	Fréquence indéterminée
Ictère cholestatique⁶	Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané⁷
Éruption cutanée	Peu fréquent
Prurit	Peu fréquent
Urticaire	Peu fréquent
Érythème polymorphe	Rare
Syndrome de Stevens-Johnson	Fréquence indéterminée
Épidermolyse nécrosante suraiguë	Fréquence indéterminée
Dermatite bulleuse ou exfoliatrice	Fréquence indéterminée
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)⁹	Fréquence indéterminée
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophiles et manifestations systémiques (DRESS)	Fréquence indéterminée
Dermatose à IgA linéaire	Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
Néphrite interstitielle	Fréquence indéterminée
Cristallurie⁸ (y compris les lésions rénales aiguës)	Fréquence indéterminée
¹ Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ² Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ³ Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Si les manifestations gastro-intestinales sont avérées, elles peuvent être atténuées en prenant AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB au début d'un repas. ⁴Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ⁵Une élévation modérée des taux d'ASAT et/ou d'ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. ⁶Ces effets ont été observés avec d'autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ⁷ En cas de survenue de dermatite d'hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ⁸ Voir rubrique Surdosage ⁹ Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ¹⁰ Voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ¹¹Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage.

Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Recommandations médecins

AVANT DE DEBUTER LE TRAITEMENT : interrogatoire approfondi nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres bêta-lactamines.
SURVEILLANCE du traitement : fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique en cas de traitement prolongé.

INTERACTIONS AVEC LES TESTS DE LABORATOIRE :
- Lors d'un traitement par l'amoxicilline, il convient d'utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs.
- La présence d'acide clavulanique peut être à l'origine d'une liaison non spécifique des IgG et de l'albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif.
- Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non-Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus plateliadu laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d'analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d'autres méthodes diagnostiques.

Recommandations patients

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER UN MEDECIN IMMEDIATEMENT en cas de :
- Eruption cutanée.
- Taches rouges ou violettes sur la peau, mais pouvant également toucher d'autres parties du corps.
- Fièvre, douleurs articulaires, ganglions dans le cou, l'aisselle et l'aine.
- Gonflement, parfois du visage ou de la bouche, entraînant des difficultés respiratoires.
- Malaise brutal avec chute de la pression artérielle.

- Douleurs thoraciques, dans un contexte de réactions allergiques.

PREVENIR LE PLUS TOT POSSIBLE LE MEDECIN en cas de :

- Inflammation du gros intestin, entraînant une diarrhée aqueuse avec du sang et du mucus, des douleurs gastriques et/ou une fièvre.

- Douleur intense et continue au niveau de l'estomac.

- Vomissements répétés (1 à 4 heures après l'administration du médicament), douleurs abdominales, léthargie, diarrhées et tension artérielle basse.

- Réactions cutanées graves :

. éruption étendue avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et dans la région génitale, et une forme plus grave, responsable d'un décollement cutané important;

. éruption cutanée rouge étendue avec petites cloques contenant du pus;

. éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et cloques;

. symptômes de type grippal accompagnés d'une éruption cutanée, de fièvre, de ganglions enflés, et de résultats anormaux des tests sanguins;

. éruption cutanée avec des cloques disposées en cercle et des crôutes au niveau du centre ou ayant un aspect de collier de perles.

NE PAS PRENDRE de médicaments anti-diarrhéique pendant le traitement sans avis du médecin.

INFORMER le médecin ou l'infirmière de la prise de ce médicament en cas d'analyses de sang.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (réactions allergiques, vertiges, convulsions).

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les données limitées sur l'utilisation de l'association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n'indiquent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L'utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire.

Allaitement

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l'acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l'arrêt de l'allaitement. L'éventualité d'une sensibilisation doit être prise en compte. L'association amoxicilline/acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l'allaitement qu'après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux

Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n'a été signalée. Toutefois, des cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l'administration d'amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l'INR lors de l'ajout ou du retrait d'amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Méthotrexate

Les pénicillines peuvent réduire l'excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité.

Probénécide

L'utilisation concomitante de probénécide n'est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l'amoxicilline. L'utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d'amoxicilline, mais pas de l'acide clavulanique.

Mycophénolate mofétil

Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminution d'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l'acide mycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le début du traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s'avérer nécessaire en l'absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, une étroite surveillance clinique s'impose pendant l'administration de l'association, ainsi que peu de temps après la fin du traitement antibiotique.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Les doses sont exprimées en quantité d'amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu'elles sont indiquées par référence à un constituant individuel.

La dose d'AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte :

les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;
la sévérité et le foyer de l'infection ;
l'âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous).

L'utilisation d'autres formulations d'amoxicilline/acide clavulanique (par exemple, fournissant des doses supérieures d'amoxicilline et/ou des rapports d'amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Pour l'adulte et l'enfant ≥ 40 kg, cette formulation d'amoxicilline/acide clavulanique fournit une dose quotidienne totale de 2 000 mg d'amoxicilline/250 mg d'acide clavulanique, en deux prises quotidiennes, et 3 000 mg d'amoxicilline/375 mg d'acide clavulanique, en trois prises quotidiennes, lorsqu'elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous.

Pour l'enfant < 40 kg, cette formulation d'amoxicilline/acide clavulanique fournit une dose quotidienne maximale de 1 600-3 000 mg d'amoxicilline/200-400 mg d'acide clavulanique, lorsqu'elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d'amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d'amoxicilline/acide clavulanique afin d'éviter l'administration inutile de fortes doses quotidiennes d'acide clavulanique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par exemple, ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi sur le traitement prolongé).

Adultes et enfants ≥ 40 kg

Doses recommandées :

dose standard (pour toutes les indications) : 1 000 mg/125 mg trois fois par jour;
dose plus faible (en particulier pour les infections de la peau et des tissus mous, et les sinusites non sévères) : 1 000 mg/125 mg deux fois par jour.

Enfants < 40 kg

Chez l'enfant, utiliser amoxicilline/acide clavulanique en comprimé, suspension ou sachet pédiatrique.

Dose recommandée :

de 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser 3 000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité de l'infection.

Il n'y a pas de données cliniques pour la formulation 8/1 d'amoxicilline/acide clavulanique chez les patients âgés de moins de 1 mois. Aucune recommandation sur la posologie pour cette population ne peut être donnée.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 mL/min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min, l'utilisation de formulations d'AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 8/1 n'est pas recommandée, car aucune recommandation d'adaptation posologique n'est disponible.

Insuffisance hépatique

Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB est destiné à une administration orale.

Prendre AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d'intolérance gastro-intestinale et d'améliorer l'absorption de l'amoxicilline/acide clavulanique.

Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation intraveineuse d'amoxicilline/acide clavulanique et poursuivi avec une formulation pour administration orale.

Le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d'eau avant ingestion. Bien mélanger et boire immédiatement.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Incompatibilités

Sans objet.

Surdosage

Signes et symptômes de surdosage

Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique sont possibles.

Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées.

Une précipitation de l'amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement de l'intoxication

Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l'équilibre hydro-électrolytique.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Associations de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02.

Mécanisme d'action

L'amoxicilline est une pénicilline semi-synthétique (antibiotique de la famille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L'inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaire.

L'amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d'activité lorsqu'elle est administrée seule n'inclut pas les organismes produisant ces enzymes.

L'acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l'inactivation de l'amoxicilline. L'acide clavulanique n'a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l'efficacité de l'amoxicilline.

Mécanismes de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à l'amoxicilline/acide clavulanique sont :

Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l'acide clavulanique, y compris de classes B, C et D ;
Modification des PLP, qui réduit l'affinité de l'agent antibactérien pour la cible.

L'imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à efflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif.

Valeurs critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices pour l'amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Organisme	Valeurs critiques de sensibilité (mg/mL)
	Sensible	Résistant
Haemophilus influenzae	≤ 0.001¹	> 2¹
Moraxella catarrhalis	≤ 1¹	> 1¹
Staphylococcus spp.¹¹	≤ 0.125^2,3,4	> 0.125^2,3,4
Enterococcus spp.⁷	≤ 4^1,5	> 8^1,5
Streptocoques des groupes A, B, C et G^2,8	≤ 0.25²	> 0.25²
Streptococcus pneumoniae⁹	≤ 0.5^1,6	> 1^1,6
Entérobactéries associées aux infections des voies urinaires non compliquées	≤ 32¹	> 32
Anaérobies à Gram négatif	≤ 4¹	> 8¹
Anaérobies à Gram positif(excepté Clostridium difficile)	≤ 4¹	> 8¹
Concentrations critiques indépendantes de l'espèce	≤ 2¹	> 8¹
Streptocoques du groupe viridans	Note¹⁰	Note¹⁰
Pasteurella multocida	1¹	1¹
Burkholderia pseudomallei	0.001¹	8¹
¹ Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d'amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l'acide clavulanique est fixée à 2 mg/L. ² Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur les concentrations critiques de la benzylpénicilline. La sensibilité est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline. ³La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l'ampicilline, l'amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Les isolats testés sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine, ils peuvent être rapportés comme sensibles à toutes les pénicillines. Les isolats testés résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à la céfoxitine sont sensibles aux associations d'inhibiteurs de bêta-lactamase, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Pour les agents administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante au site de l'infection. Les isolats testés résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines. ⁴Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs et sont sensibles à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (sans ou avec un inhibiteur de bêta-lactamase). ⁵ Les sensibilités à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (avec et sans inhibiteur de bêta-lactamase) peuvent être déduites de celle de l'ampicilline. La résistance à l'ampicilline est peu fréquente chez E. faecalis (à confirmer en fonction de la CMI) mais fréquente chez E. faecium. ⁶ Le test de dépistage sur disque d'oxacilline chargé à 1 mg ou test de CMI à la benzylpénicilline doivent être utilisés pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines. ⁷Les concentrations critiques de l'aminopénicilline chez les entérocoques sont fondées sur une administration intraveineuse. L'administration par voie orale n'est pertinente que pour les infections des voies urinaires. ⁸Les streptocoques des groupes A, B, C et G ne produisent pas de béta-lactamases. L'ajout d'un inhibiteur des bêta-lactamases n'apporte pas de bénéfice clinique. ⁹Streptococcus pneumoniae ne produit pas de bêta-lactamase. L'ajout d'un inhibiteur de bêta-lactamase n'apporte aucun bénéfice clinique. ¹⁰Pour les isolats sensibles à la benzylpénicilline, la sensibilité peut être déduite de celle de la benzylpénicilline ou de l'ampicilline. Pour les isolats résistants à la benzylpénicilline, la sensibilité est déduite de celle de l'ampicilline. ¹¹S. aureus et S. lugdunensis avec des valeurs de CMI à la céfoxitine > 4mg/L et S. saprophyticus des valeurs de CMI à la céfoxitine > 8mg/L sont résistants à la méticilline, principalement en raison de la présence du gène mecA ou mecC. La diffusion sur disque permet de prédire de manière fiable al résistance à la méticilline. Pour les staphylocoques autres que S. aureus, S. lugdunensis et S. saprophyticus, la CMI de la céfoxitine est un moins bon indicateur de la résistance à la méticilline que le test de diffusion sur disque.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)^£

Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méticilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae¹

Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques

Groupe des Streptococcus viridans

Aérobies à Gram négatif

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae²

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaérobies

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Espèces ayant acquis une résistance potentiellement problématique

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium^$

Aérobies à Gram négatif

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia sp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

^$ Sensibilité modérée naturelle en l'absence de mécanisme acquis de résistance.

^£Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'association amoxicilline/acide clavulanique.

¹Cette formulation de l'association amoxicilline/acide clavulanique ne doit pas être utilisée pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

²L'existence de certaines souches de sensibilité diminuée a été rapportée dans certains pays de l'Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10 %.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale.

L'absorption de l'amoxicilline/acide clavulanique est améliorée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l'amoxicilline et l'acide clavulanique présentent une biodisponibilité d'environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max) est d'environ une heure dans chaque cas.

Les résultats pharmacocinétiques d'une étude, dans laquelle l'association amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvable en sachet 1 000 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS)
Substances actives administrées	Dose	C_max	T_max *	ASC _(0-_∞)	T_1/2
Substances actives administrées	(mg)	(mg/mL)	(h)	(mg.h/mL)	(h)
Amoxicilline
AMX/AC 1 000 mg/125 mg	1000	14,4± 3,1	1,5 (0,75-2,0)	38,2±8,0	1,1 ±0,2
Acide clavulanique
AMX/AC 1 000 mg/125 mg	125	3,2±0,85	1,0 (0,75-1,0)	6,3±1,8	0,91±0,09
AMX - amoxicilline, AC - acide clavulanique * Médiane (intervalle)

Les concentrations sériques d'amoxicilline et d'acide clavulanique obtenues avec l'association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d'amoxicilline ou d'acide clavulanique seuls.

Distribution

Environ 25 % de l'acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l'amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.

Le volume apparent de distribution est d'environ 0,3 à 0,4 L/kg pour l'amoxicilline et d'environ 0,2 L/kg pour l'acide clavulanique.

Après administration intraveineuse, l'amoxicilline et l'acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L'amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate.

Les études animales n'ont pas montré d'accumulation tissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l'un ou l'autre constituant. L'amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d'acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Il a été montré que l'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Biotransformation

L'amoxicilline est partiellement excrétée dans l'urine sous forme d'acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L'acide clavulanique est largement métabolisé chez l'homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l'air expiré.

Élimination

La principale voie d'élimination de l'amoxicilline est rénale, tandis que l'acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux.

L'association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d'élimination moyenne d'environ une heure et une clairance totale moyenne d'environ 25 L/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l'amoxicilline et environ 40 à 65 % de l'acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine au cours des 6 heures suivant l'administration de comprimés uniques d'amoxicilline/acide clavulanique 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l'excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l'amoxicilline et de 27 à 60 % pour l'acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l'acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l'administration.

L'utilisation concomitante de probénécide retarde l'excrétion de l'amoxicilline, mais ne retarde pas l'excrétion rénale de l'acide clavulanique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Age

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l'administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l'immaturité de la voie d'élimination rénale. En raison d'une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Sexe

Après administration orale d'amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n'a pas d'incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'amoxicilline ni de l'acide clavulanique.

Insuffisance rénale

La clairance sérique totale de l'association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l'amoxicilline par rapport à l'acide clavulanique, car une proportion supérieure d'amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d'insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d'amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d'acide clavulanique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

L'association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d'effets indésirables (par exemple, réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique Effets indésirables).

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l'association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d'irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue.

Il n'a pas été conduit d'études de cancérogenèse avec l'association amoxicilline/acide clavulanique ou ses constituants.

Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conditions de prescription et de délivrance

Liste I

Forme pharmaceutique

Poudre pour suspension buvable en sachet.

Poudre blanc cassé à jaune pâle.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1) est disponible en sachet papier/PE/Aluminium/PE.

Boîte de 12 sachets.

Composition qualitative et quantitative

Amoxicilline................................................................................................................................ 1 g

Sous forme d'amoxicilline trihydratée

Acide clavulanique............................................................................................................... 125 mg

Sous forme de clavulanate de potassium

Pour un sachet-dose

Excipients à effet notoire : chaque sachet-dose contient 25 mg d'aspartame (E951). L'arôme présent dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB contient de la maltodextrine (glucose) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Liste des excipients

Crospovidone (Type-A), stéarate de magnésium, dioxyde de silice, aspartame (E951).

Composition de l'arôme fraise guarana

Maltodextrine de maïs, propylèneglycol (E1520), substances aromatiques, citrate de triéthyle (E1505), préparations aromatiques.

Composition de l'arôme de citron

Substances aromatiques naturelles, préparations aromatiques, substances aromatiques, maltodextrine de maïs, alpha-tocophérol (E307).

Composition de l'arôme de pêche

Maltodextrine de maïs, triacétine (E1518), substances aromatiques, préparations aromatiques, substances aromatiques naturelles.